原创,转载请注明出处一 什么是肿瘤基因检测?肿瘤基因检测是通过病理组织、血液、唾液或其他体液对遗传基因进行检测的技术。通过收集这些样本,将肉眼不可见的DNA或RNA提取出来,再通过高通量测序仪等技术平台去读取基因的序列转化为可分析的序列信息,再经过复杂的生物信息学分析,从庞杂的测序数据中获得肿瘤细胞与正常细胞基因的差异之处也就是肿瘤特有基因突变。简而言之,基因检测技术帮助我们读懂基因密码,是我们了解疾病发生原因而预测未来发展的重要手段。二 肺癌患者为什么需要进行基因检测?肿瘤基因突变可能就导致肿瘤发生的原因。肺癌患者的突变存在共性,但也有各自的差异。通过基因检测可以提示患者潜在获益的靶向或免疫治疗药物,提高治疗的针对性和有效性,实现肺癌的精准治疗。研究显示,在非小细胞肺癌中,超过一半患者携带潜在的可以进行靶向治疗的驱动基因突变,基因检测能够帮助临床医生明确患者携带哪种突变,从而选择对应的靶向药物进行治疗。如EGFR L858R或19外显子缺失突变患者可以考虑接受吉非替尼或厄洛替尼等一代EGFR靶向药物治疗;若检测到ALK融合,则可以考虑克唑替尼、阿来替尼等ALK抑制剂治疗。除此之外,基因检测还可以以帮助耐药患者到找耐药基因突变,进一步优化治疗方案,延长患者生存期。如EGFR T790M是吉非替尼、厄洛替尼等一代靶向药治疗后常见耐药性突变,若检测到该突变,可改换第三代奥希替尼治疗,能够显著延长患者的无进展生存期,但是如果耐药后检测到新发MET基因扩增,则需要改换克唑替尼。另外近年来PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂逐步成为肺癌患者的有效治疗方式之一,但总体来看免疫治疗有效患者较少,通过基因检测帮助全面评估肿瘤细胞的突变负荷(TMB)和微卫星稳定性(MSI)等指标,可以区分哪些患者对免疫检查点治疗有效、哪些无效,帮助临床高效决策。总的来说,基因检测可以帮助患者找到更加精准的治疗方式,避免耽误治疗时机,减少经济花费,实现患者临床收益最大化。三 肺癌患者需要检测哪些基因突变? 根据NCCN诊疗指南,非小细胞肺癌患者常常发生肺癌发生相关的驱动基因突变,因此推荐非小细胞肺癌患者可考虑接受肺癌基因检测,分别为: EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, RET、NTRK等等,根据这些基因检测结果可以明确患者的驱动基因类型,提示患者的疾病特征和预后信息,并且提示患者可选择的靶向治疗药物。另外NCCN指南还推荐了TMB、MSI两项基因变异标志物的检测,若检测到TMB高或MSI-H的结果,则提示肺癌患者可能从免疫治疗中获益。基因常见突变相关靶向用药EGFRL858R exon19del T790M 阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、达克替尼、奥希替尼等KRASExon2/3/4突变EGFR TKI耐药、AMG510等HER2扩增 exon20ins曲妥珠单抗、波奇替尼等ALK融合克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼等ROS1融合克唑替尼、瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib等MET扩增、exon14 skipping克唑替尼、Capmatinib、Tepotinib等BRAFV600E达拉菲尼、威罗菲尼等RET融合凡德他尼、卡博替尼、BLU-667和LOXO-292等TMB(肿瘤突变负荷)TMB-H免疫治疗可能获益MSI(微卫星不稳定性)MSI-H免疫治疗可能获益四 没有组织样本怎么做基因检测?一般来说肿瘤组织样本是优先推荐的基因检测样本类型,但是晚期患者往往面临无法获取组织样本或组织样本时间久远,可能影响检出结果的准确性等问题。随着基因检测技术的发展,人们发现在血浆、胸腹水、脑脊液等体液样本中存在肿瘤细胞死亡降解后释放的肿瘤基因组DNA,称为ctDNA,通过特定的采集、提取方式,这类样本同样可以用于基因检测,检测过程称为液体活检。临床研究已证实,液体活检可以作为组织检测的有效补充,同时,由于体液的特殊性,能够更有效的克服肿瘤组织样本的异质性,更好的反应肿瘤病灶的整体基因突变情况;且液体活检能够做好无创取样,更为患者所接受;同时越来越多临床研究证明利用血浆ctDNA基因检测技术动态的监测患者肿瘤突变变化能够提示患者疾病进程,帮助患者全程管理,及时调整治疗方案。五 基因检测报告多久出具,如何选择检测单位?这是非常现实也是大家普遍关注的问题。基因检测报告完整出具通常需要7到10个工作日,基因检测不是像血常规这些检测简单的把标本放在机器里读出报告,对于基因检测,要求众多,诸如标本的留取,PANEL的选择,而且需要检测单位不但要有强大的标本处理能力,优秀的检测设备,还要求有强大的数据分析团队和生物信息分析团队,以及该检测单位本身累计的病例数,从而能使检测更为精确和有参考意义,通常推荐具有CAP和CLIA双认证的检测单位。一份完整的基因报告背后凝聚了检测单位许多各专业工作人员的辛勤劳动。 肿瘤基因检测具有一定的技术门槛,特别是基于ctDNA的液态活检对于技术的灵敏度要求更高,需要专业人员进行采集、检测以及结果的解读。患者在选择检测服务时,需要挑选正规的、资质齐全具有专利技术的医学检验实验室,以保证检测结果的准确性和可靠性。
ALK阳性非小细胞肺癌在肺癌患者总体人群中占比仅约5%~7%,属于相对比较少见的一类肿瘤。ALK阳性非小细胞肺癌的主要特点是驱动力很强,比较容易出现转移,累及到患者的中枢神经系统,比如脑转移。有研究显示,30%的ALK阳性非小细胞肺癌患者在确诊时已经发生脑转移,而且发生率随着时间的延长而增高,严重影响患者的生存和生活质量。ALK阳性非小细胞肺癌如何治疗?在过去没有ALK抑制剂的时代,ALK阳性非小细胞肺癌只能选择化疗,疗效不好而且会有相当多的毒性,导致患者经历的治疗针对性不强。随着近年来医学研究的迅猛发展以及大量靶向药物的涌现,使得非小细胞肺癌的治疗已经进入了个体化、精准化时代,当中主要得益于两大部分,一部分是在基因检测方面,大量的科研工作者进行了努力和探索,挖掘出了很多的驱动基因靶点,并且也对这些靶点的检出有很多的研究和判断,形成了目前针对ALK突变靶点相对成熟的检测手段,它可以通过很多检测手段,包括ventana免疫组化、二代测序等方法,都可以对ALK的靶点进行检出;另一部分是得益于现在的医药科研工作者的不断努力,使得药物的研发不断更新迭代,有大量ALK靶向药物被研发了出来可供选择,目前为止已经有三代,包括一代克唑替尼,二代阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼,三代洛拉替尼,三代同堂,选择很多。那么三代药物该如何选择?谁先用,谁后用?临床实践已经证明,三代各种药物如果能够合理排兵布阵,可以让患者的生存期得到明显延长,临床上活过三年、五年,甚至于七年或者更长的时间大有人在。当然这与患者本身的个体以及对于药物的反应有一定关系,但更重要的是ALK抑制剂的合理规范使用。那么如何合理排兵布阵,才能让患者获得更长久的生存?不同ALK抑制剂一线治疗耐药后,如何合理安排后续治疗方案?这已经成为延长患者生存获益的关键。ALK阳性晚期非小细胞肺癌,首先选择哪款治疗药物?如果一线化疗前发现ALK阳性,首选三代ALK抑制剂洛拉替尼,或其他二代ALK抑制剂如阿来替尼、布格替尼,某些情况下选用克唑替尼。克唑替尼耐受性较好,副作用相对较低,适合一些体质偏差、担忧药物不良反应的患者。三代靶向药物洛拉替尼是最新一代药物,对肺肿瘤和脑转移均有着卓越疗效。一线治疗耐药后该用什么药物呢?如果一线治疗药物使用的是一代药物克唑替尼,PROFILE1014研究证实其一线治疗无进展生存期(PFS)仅为10.9个月,也就是说用药之后10个月左右的时间它还是会出现耐药。另外克唑替尼有一个弱点,就是对于脑转移患者临床效果不佳。有数据显示,一线克唑替尼治疗后中枢神经系统(CNS)转移的总发生率甚至可达到50%~60%。而一旦发生脑转移,在只有一代ALK抑制剂的时代,往往是致命的。很多患者可能后续即使用了放疗解救,生存期也不会太长。克唑替尼的获得性耐药,主要是以药物通过血脑屏障能力较差的药理学耐药(65%)为主,其次是ALK二次突变(20%)、扩增(6%~18%)和旁路激活(15%)。其中药理学耐药的主要原因是一代ALK-TKI通过血脑屏障的能力较差,导致药物在颅内浓度不足,从而使患者更容易出现脑转移。针对这一问题,科学家们研发了新一代的ALK靶向药物,不管是二代还是三代药物最主要的改变就是强化了药物通过血脑屏障的能力,一旦药物能够通过血脑屏障,它的靶向作用就会增强,从而能够有效治疗脑转移,甚至延缓脑转移的发生。尤其三代药物洛拉替尼,它具有很强的血脑屏障穿透能力,并且它可以覆盖更广的ALK耐药突变图谱,使其成为患者在经历一代ALK抑制剂治疗耐药以后新的选择。NCCN指南也推荐,当ALK阳性非小细胞肺癌患者仅影像学进展,无症状表现时,局限性病灶考虑行根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续克唑替尼或后代ALK抑制剂治疗;有症状表现时,则需根据病灶转移部位,选择对应的后续治疗,如脑转移局限性病灶考虑行根治性局部治疗(如SRS),序贯后代ALK抑制剂。如果一线治疗药物非克唑替尼,指南推荐洛拉替尼或其他一些二代药物是非克唑替尼使用以后耐药的主要选择。其实,对于ALK阳性非小细胞肺癌二代靶向药物耐药以后出现的不同临床进展,有不同的治疗模式。比如无症状表现时,局限性病灶考虑行根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续原二代TKI或三代洛拉替尼治疗;有症状表现时,则需根据病灶转移部位,选择对应的后续治疗,如脑转移局限性病灶考虑行根治性局部治疗(如SRS),继续二代TKI或三代洛拉替尼,并且可以针对这些症状进行一些减症处理。这当中,三代洛拉替尼具有更强的抗肿瘤疗效、抗耐药的作用,以及更强的穿透中枢神经系统功能,因此洛拉替对于颅内转移病灶有着卓越的预防和治疗作用。总之,ALK突变经常被称为“钻石突变”,而所谓钻石突变意味着经合理规范治疗后,患者可以取得一个比较长的生存。优化ALK靶向药物的排兵布阵,势必能够组成一道坚固的抗癌防线,为ALK阳性患者取得更长的生存期和更好的生活质量提供保障,从而真正实现慢病化的管理。
复旦大学附属肿瘤医院,肿瘤内科赵欣旻医生为您讲解:ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗耐药了怎么办(上)
复旦大学附属肿瘤医院,肿瘤内科赵欣旻医生为您讲解:ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗耐药了怎么办(中)
复旦大学附属肿瘤医院,肿瘤内科赵欣旻医生为您讲解:ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗耐药了怎么办(下)
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新冠时代,很多患者都觉得就诊不方便,之前都是当场排队挂号,现在改为了网上预约,往往又很难约上,请患者朋友理解,这恰恰是医院保护大家的措施,减少聚集感染的机会。赵医生在这里负责告诉大家,只要你是复诊患者,周一上午一号楼213,周四上午二号楼202,我一定帮你加号,不产生额外费用!不要找非正常途径买号源。如果是初诊患者,如果相信我,周一上午不能加号,但是周四上午仍然可以到二号楼202,我一定帮你加号,不产生额外费用!请患者朋友记住这个流程,希望对您有帮助。
【原创,如需转载请注明出处】 平时医疗工作中,总能遇到得了晚期癌症的患者本人或者家属问我,赵医生,我(他)还能活多久?每每听到这个问题,我的心情是沉重的,与此同时,提这个问题的患者或家属心情想必也是沉重甚至是害怕的。在通常情况下,我不太愿意回答这个问题,因为每个患者的个体情况都不同,对治疗的效果反应也不同,虽然有文献可以知道这类型患者大体有多久的生存时间,但对于患者个体来说,不是很有意义,因为我们都不知道,患者是落在那生存期长的一部分还是短的一部分。但不管怎样,我要告诉患者和家属朋友们的是,相信科学,相信正规治疗,调整好心态,尽可能去配合治疗。不同的晚期癌症生存期是不同的,有大于三年的,大于五年的,甚至超过十年的,都不在少数。有些朋友可能会说,我花了精力,花了金钱,换不回患者的生命,而且还受到治疗的痛苦,我选择不治疗了。当然,这些都是每个人的基本权利,他有权选择治疗或者不治疗。但是,我想说的是,现今科学尤其是医学发展非常迅速,患者多活一年,有时那怕是一个月,就有可能有新药被研发出来,有些新药甚至是会大大延长患者的生命甚至治愈,所以不到最后一刻,都不要放弃希望,我们并肩与病魔战斗!